Все змінюється з часом і світ Маріо теж змінився. Якщо раніше всі вороги були відомі і їх було не так багато, то тепер вони стали прихованими і більш небезпечними. У грі Super Mario Vs Mafia нашому відважному водопровідникові доведеться зіткнутися з численною мафіозної угрупуванням. Зовні це солідні хлопці в чорних костюмах, але по суті - це справжні бандити, до того ж жорстокі і нещадні. Допоможіть героєві розправитися з усіма злочинцями. Ви, можливо, вперше побачите в руках героя потужне стрілецьку зброю. Запас патронів на кожному рівні буде змінюватися в залежності від ситуації, але його буде завжди менше, ніж потрібно. Тому кожен постріл повинен досягати мети. Однією кулею герой може знищити одночасно кілька бандитів, якщо вони знаходяться на одній лінії або за допомогою рикошету в Super Mario Vs Mafia.